第一三共在日本提交了CAR-T疗法Yescarta的上市申请丨医麦猛爆料
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2020年3月31日/医麦客新闻 eMedClub News/--第一三共制药股份有限公司（Daiichi Sankyo）今日宣布，已向日本厚生劳动省（MHLW）提交了 CAR-T 细胞疗法Axicabtagene Ciloleucel（Axi-Cel，Yescarta）的新药上市申请（NDA），用于治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤和相关淋巴瘤的成年患者。
2017年1月，第一三共制药得到吉利德子公司Kite授权，获得CAR-T疗法 Axi-Cel 在日本开发、制造和商业化的独家权利。此前，MHLW授予了 Axi-Cel 治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、原发性纵膈（胸腺）大B细胞淋巴瘤（PMBCL）、高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）、转化滤泡性淋巴瘤（TFL）的孤儿药资格。
Axi-Cel 在日本第二阶段实验中取得成功
Axi-Cel是一款已商业化的CAR-T产品，用于治疗复发性或难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）成人患者。
2017年12月公布的ZUMA-1研究1年随访结果显示：最佳总缓解率为82%，完全缓解率达到了54%；2018年12月公布了2年随访结果：中位随访27.1个月，仍有39%的受试者持续缓解，其中37%的受试者持续完全缓解。2019年12月公布了3年随访结果：中位随访时间39.1月，总生存率为47%，中位生存时间达到25.8月。ZUMA-1主要评估 Axi-Cel 在101例复发/难治性大B细胞淋巴瘤成人患者中的疗效和安全性。
据悉，此次第一三共制药向MHLW提交NDA是基于Kite先前在全球范围内对 Axi-Cel 进行的关键性试验的数据，以及第一三共制药在日本进行针对某些复发性/难治性B细胞淋巴瘤患者的2期研究数据。
这两项研究都包括了四种侵袭性的非霍奇金淋巴瘤（NHL）：弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、原发性纵膈（胸腺）大B细胞淋巴瘤（PMBCL）、转化滤泡性淋巴瘤（TFL）、高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）。
第一三共制药宣布，这项在日本进行的第二阶段桥接研究中，达到了客观缓解率的主要终点，具体数据会在即将召开的医学会议上发表。
第一三共制药日本研发部门负责人、肿瘤功能负责人Wataru Takasaki表示：“在确认了日本第二阶段桥接研究的积极结果之后，我们很高兴 Axi-Cel 的NDA提交。我们将继续与监管机构合作，为日本更多符合条件的患者开发这种新型的细胞疗法，这些患者需要针对复发性或难治性DLBCL和相关淋巴瘤的其它治疗选择。”
诺华CAR-T已在日本上市并纳入医保
早在2019年3月，诺华的CAR-T疗法的Kymriah已经被MHLW正式批准，用于治疗CD19阳性复发或难治性（r/r）B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）和CD19阳性r/r弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。Kymriah亦成为迄今为止第1个在亚洲获得监管批准的针对以上2种B细胞恶性肿瘤的CAR-T疗法，且已被日本纳入医保。
另外，日本已经有多款细胞治疗产品上市，并取得了良好的经济和社会效益，如JCR制药公司的异体间充质干细胞疗法Temcell、Nipro公司的自体间充质干细胞疗法stemirac。
得益于其完整的法律体系与特殊的审批政策，日本一直在细胞治疗产品的技术研发和监管政策方面保持全球领先地位。细胞治疗产品在日本被称为再生医疗产品，是指用于化学治疗、改变生物学特性和进行人工基因操作增殖或激活细胞，用于治疗疾病或组织修复再生的含有或由自体或者同源人类细胞或组织组成的药物或医疗器械。日本独立行政法人医药品医疗器械综合机构（PMDA）将其作为独立于药品、医疗器械之外的第三类产品进行监管。
在日本，再生医学产品的临床试验根据其申请目的可分为2种（双轨制），注册试验和临床研究。其中，注册试验是以产品上市许可为目的，申请人一般为制药企业，需要向PMDA提交临床试验申请，而临床研究是以医生在医疗机构中给患者施用医疗产品作为研究目的，新技术或新疗法的科学和伦理方面研究以及申请表格只需要提交给临床试验机构的评审委员会，由MHLW监管。
一般而言，在企业提交上市许可申请后，PMDA会依据现有的科技水平对于再生医疗产品的质量、有效性、安全性进行审评，采用30d备案制，30d内如PMDA不发信，则视为批准申请。
日本还规定：对于均质性不一的再生医疗等制品，如果能确定其安全性，并且能估计其有效性，那么可以通过附加条件及期限，特别是在早期就可以对其予以承认。然后，再重新验证其安全性和有效性，决定其是作为产品长期上市还是退出市场。但给予批准上市的时限最长不得超过7年。此政策的创新大大加快了再生医学产品的进程，使日本的个性化医疗管理再次向前迈进了一大步。
CAR-T疗法大有可为
上周，FDA授予Kite的 Axi-Cel 两项孤儿药资格（ODD），用于治疗结外边缘区淋巴瘤和淋巴结边缘区淋巴瘤，截至目前，Yescarta已获FDA授予5个ODD，另外3个分别为：治疗滤泡性淋巴瘤（FL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）。
另外，在今年早些时候，复星凯特宣布，国家药品监督管理局（NMPA）已正式受理CAR-T细胞治疗产品益基利仑赛注射液（拟定）的新药上市申请（NDA），用于治疗二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型、原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的DLBCL。
益基利仑赛注射液（拟定），代号FKC876，是复星凯特从美国Kite Pharma（吉利德科学旗下公司）引进YESCARTA® (Axicabtagene Ciloleucel)技术、并获授权在中国进行本地化生产的靶向CD19自体CAR-T细胞治疗产品。
本月中旬，复星凯特宣布，国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）已将CAR-T细胞治疗产品益基利仑赛注射液（拟定）的新药上市申请（NDA）纳入优先审评，益基利仑赛注射液（拟定）有望成为国内首批上市的CAR-T疗法。
2020年3月30日，复星医药发布公告成，其控股子公司复星医药产业与KP EU C.V.(以下简称“KitePharma”)签订《中外合作经营合同之修正案(三)”》，复星医药产业与Kite Pharma拟根据各自所持复星凯特股权比例对复星凯特进行增资。
复星医药产业与Kite Pharma拟对复星凯特进行增资共1000万美元。其中，复星医药产业拟以等值于500万美元的人民币现金认缴复星凯特新增注册资本500万美元、Kite Pharma拟以500万美元现金认缴复星凯特新增注册资本500万美元。
本次交易完成后，复星凯特的注册资本将由5600万美元增至6600万美元，其中，复星医药产业仍将持有复星凯特50%的股权；复星凯特仍为公司合营企业。复星凯特主要从事包括益基利仑赛注射液(拟定)在内的肿瘤免疫细胞治疗产品的研发与生产。本次增资所得款项主要系为后续产品的研发和生产提供所需资金。复星医药产业将以自筹资金支付本次交易的对价。
参考资料：
1.https://www.businesswire.com/news/home/20200330005326/en/
2.药学进展：独家原创 | 日本细胞治疗产品管理及对我国的启示
3.https://www.zhitongcaijing.com/content/detail/288698.html